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抽象的

胰腺炎癥和隨后的纖維化會導致嚴重的疾病并發癥。然而，該過程的發病機制以及細胞外基質 (ECM) 過度沉積的潛在機制仍不清楚。我們的目的是研究不同程度胰腺纖維化中肥大細胞、胰腺星狀細胞和端粒細胞以及細胞外基質的細胞間相互作用和超微結構變化。對 17 名患者的手術材料進行了組織學、免疫組織化學和電子顯微鏡 (EM) 研究。使用 QuPath 軟件 v0.6.0 在掃描圖像上繪制纖維化區域。使用一組抗體進行 IHC 研究：CD34、CD117 和 SMA。使用一組抗體進行熒光 IHC：CD34 和 CD117。EM 研究是在厚度為 100–120 nm 的超薄切片上進行的。肥大細胞 (MC) 的功能活性在胰腺纖維化中增強。大多數MC處于脫顆粒狀態，并形成細胞間接觸。觀察到胰腺星狀細胞（PaSC）的激活，其在慢性胰腺炎（CP）引起的胰腺纖維化中發生了超微結構和功能變化。在端粒細胞（TC）中觀察到多處質膜不連續、端粒縮短和核碎裂。炎癥浸潤液中MC的存在以及外泌體轉運激活導致的TC的破壞在CP纖維化的發病機制中起著重要作用，并為治療該病癥提供了一個有希望的治療靶點。

關鍵詞：

肥大細胞；胰腺星狀細胞；端粒細胞；胰腺；炎癥；纖維化；病理學；慢性胰腺炎；超微結構改變

1. 簡介

慢性胰腺炎 (CP) 是胰腺實質的反復損害，通常由酗酒以及自身免疫、遺傳和其他因素引起，導致胰腺的外分泌和內分泌功能障礙。CP 的主要特征是三聯征：纖維化、腺泡組織萎縮和導管改變 [ 1、2、3、4 ] 。導管的改變取決于周圍纖維化的嚴重程度。例如，主導管可能有局部收縮和/或延伸；它可能受到彌漫性影響，擴張和變形不均勻。導管通常含有鈣質結石。在內壁導管上皮中可觀察到增生和化生變化。在本文中，化生被理解為所謂的腺泡-導管轉化，即腺泡的分泌細胞逐漸被導管上皮取代，從而形成所謂的管狀復合體。在導管系統中，尤其是在慢性胰腺炎的結石投射中，可見鱗狀化生區域。

慢性胰腺炎的發病機制包括炎癥反應、細胞損傷和纖維化等多種因素。目前認為，一系列炎癥反應導致胰腺星狀細胞活化并轉化為肌成纖維細胞，從而導致膠原蛋白、纖連蛋白和層粘連蛋白等細胞外基質成分的生成增加。然而，端粒細胞（telocyte）作為構成胰腺實質三維結構的細胞群體，其作用尚未被揭示，關于肥大細胞及其超微結構特征在腺體纖維化發展中的作用的研究也很少。慢性胰腺炎中胰腺纖維化的后果是導致內外分泌器官衰竭以及疼痛綜合征。

近十年的研究表明，CP 中的胰腺纖維化是由于胰腺星狀細胞 (PaSC) 激活導致細胞外基質以膠原纖維形式過度沉積所致 [ 5 , 6 , 7 , 8 ]。PaSC 對于維持胰腺正常結構至關重要 [ 9 , 10 ]。在非活性狀態下，PaSC 含有含視黃醇的脂質滴。當 PaSC 被炎癥細胞激活時，脂質滴會丟失。PaSC 與肌成纖維細胞類似，開始合成平滑肌肌動蛋白和膠原蛋白，促進 CP 中胰腺纖維化的發展 [ 11 ]。已有研究指出，肥大細胞 (MC) 在 CP 中 PaSC 的激活和胰腺纖維化的發展中起主導作用 [ 12 , 13 , 14 ]。肥大細胞是局部組織微環境局部穩態的獨特調節元素，由于其擁有豐富的受體庫而具有高敏感性，并且通過分泌多種生物活性化合物而具有高反應潛力 [ 15，16，17，18，19，20 ]。為了與其他細胞通訊，肥大細胞利用直接的細胞間相互作用、分泌介質和釋放 EXO [ 21 ]。肥大細胞工具是三種基本類型的介質——預先形成的介質、脂質衍生的介質以及肥大細胞刺激后形成的多種細胞因子、趨化因子和生長因子，用于改變生理反應和免疫功能 [ 20，22 ]。盡管取得了長足的進步，但肥大細胞生物學仍然是一個有爭議的主題，它們與多種疾病和慢性過敏/炎癥狀態（包括纖維化）的關系也是如此 [ 23 ]。無可爭辯的是，它們對先天性和適應性免疫反應都做出了重要貢獻 [ 23 , 24 , 25 ]。越來越多的科學證據表明，人類微生物群和 MC 之間的跨界通訊對于決定健康和疾病至關重要 [ 26 ]。研究表明，CP 患者胰腺中的 MC 數量顯著增加，并且其 IgE 依賴性活化 [ 27 , 28 ] 。MC 位于腺泡組織萎縮的區域，這表明它們積極參與腺泡組織的破壞和胰腺纖維化的發展 [ 14 , 27 ]。

除 MC 外，胰腺端粒細胞的結構狀態和功能活性也在纖維化的形成中起著重要作用 [ 29 , 30 ]。端粒細胞 (TC) 于 2005 年首次被描述 [ 31 ]，而其超微結構于 2010 年被描述 [ 32 , 33 ]。許多研究人員表明，TC 異常與許多纖維化相關疾病密切相關，如系統性硬化癥、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、心力衰竭、肝纖維化、子宮內膜異位癥和急性輸卵管炎 [ 34-40 ] 。然而，仍有一個問題尚未解決：TC 的損傷和/或丟失是在纖維化發生之前發生的，還是纖維化過程的結果 [ 39 ]。這個問題仍然懸而未決。現代研究利用心肌梗死和腎纖維化模型證實，TC移植可以增強血管生成，改善間質TC網絡重建的結構支持，恢復干細胞微環境活性的結構和功能支持，有助于加速器官功能的恢復[ 41,42 ]。因此，TC在確保受損器官功能恢復方面發揮著獨特的作用，是一個很有前景的治療靶點[ 43,44 ] 。在本研究中，我們分析了不同程度胰腺纖維化患者的細胞間相互作用以及細胞和細胞外基質的超微結構變化。

來源：MDPI,原文地址:https://www.mdpi.com/1422-0067/26/20/10169